开出治疗子宫内膜处方”
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  作为妇科常见3大恶性肿瘤之一,子宫内膜癌的发病率近年来不断上升,且患病人群呈现年轻化趋势。对于尚没有孩子的年轻子宫内膜癌患者,治疗不仅要消灭癌细胞保全患者生命,还要考虑到她们希望在康复之后能成为母亲的愿望。由北京大学人民医院副院长、妇产科主任王建六教授领衔的团队历经10余年努力,对子宫内膜癌发病机制、肿瘤微环境、基因特征谱进行系统研究,率先提出了子宫内膜癌雌激素作用的双受体、双效应学说,并总结出国内外领先的个体化治疗方案,使早期子宫内膜癌患者的完全缓解率从国际水平的50%~60%提高到80%以上,康复患者的妊娠率也从20%左右提高到43%。

  据统计,2002年,全球有子宫内膜癌患者19.8万,到了2015年这一数字增至31.9万。在我国,子宫内膜癌发病率为18/10万,在这些患者中约三成处于生育年龄,而这其中有近半数尚未生育。“常规的肿瘤治疗方案是切除和破坏,而这对于年轻的早期子宫内膜癌患者来说是残酷的。康复后诞育新生命是大部分患者和家人的期望。我们提出新的治疗理念,逆转肿瘤进展,不仅保留子宫,还要让患者能生育。”王建六强调。

  过去,对于子宫内膜癌发生机制,学术界普遍认为是雌激素通过雌激素核受体途径刺激子宫内膜增生,导致子宫内膜癌发生。但这种机制无法解释雌激素受体阴性患者和体内雌激素水平较低的绝经后患者的发病。王建六认为,不能单纯集中在雌激素和受体,可以通过更多思路寻找其他的发病机制,为新的治疗方案寻找突破口。

  “系统性研究,一定要依靠团队力量,整合国内相关团队协作攻关,提高效率,并尽快将成果用于临床。”王建六检索文献发现,天津医科大学总医院在子宫内膜癌代谢机制方面有探索,上海市第一人民医院在子宫内膜癌分子分型方面有研究基础,而北京大学人民医院的优势是在雌激素及其受体作用机制和相关基因研究方面。于是3家医院决定联手配合。

  很快,他们发现子宫内膜癌发生与雌激素受体α、β亚型及其变异体的共调节有关,且与雌激素受体α亚型关系更为密切,明确了雌激素核受体与激素依赖性子宫内膜癌(I 型)的关系,并初步明确了其基因转录效应及分子机制。

  接着,团队进一步研究发现,子宫内膜癌细胞存在雌激素膜受体和相关信号通路,发现其分子机制的关键分子是G蛋白偶联蛋白和钙离子通道蛋白。由此,他们率先提出子宫内膜癌雌激素作用的“双受体、双效应学说”,即雌激素通过核受体和膜受体,经基因转录和非基因转录两种效应发挥生物学作用,其中钙离子及其通道蛋白是重要的“第二信使”。这为解释雌激素核受体阴性患者及老年患者的发病机制提供了理论基础。

  在发现膜受体和钙离子的快速通道之后,王建六又把目光锁定在癌细胞与肿瘤微环境上。“癌细胞和肿瘤微环境的关系就好比种子和土壤,从这个角度出发研究,极有可能获得突破。”

  研究团队在糖代谢、胰岛素分泌、脂肪代谢等方面有了一系列新发现。他们首先找到了糖代谢异常关键调控因素胰岛素/胰岛素受体,明确糖代谢异常与内膜癌发生相关。接着发现了胰岛素能促进子宫内膜癌细胞增殖、抑制凋亡并促进侵袭转移和肿瘤血管形成,为应用糖尿病药物治疗子宫内膜癌提供理论依据。据此,研究团队提出,对糖代谢异常的内膜癌患者应用孕激素联合二甲双胍的治疗方案。

  同时,他们针对人体内最大的内分泌器官——脂肪组织进行研究发现,多种脂肪因子会促进子宫内膜发生:脂联素、内脂素和瘦素通过诱导细胞周期阻滞及凋亡,促进子宫内膜癌增殖,并增加细胞侵袭性。于是研究团队提出,对超重患者控制体重,减少脂肪细胞分泌相关因子,可起到干预和预防效果。

  为了让临床治疗效果更好,王建六还组建起由妇科、内分泌科、心内科、生殖、产科、中医、针灸等多学科专家组成的团队,为患者制定个体化的综合治疗方案。

  有了这些进展和努力,早期患者的完全缓解率提高到84.4%,康复患者的妊娠率也提高到43%,显著高于国际水平。目前,已经有几十名患者病情得到逆转,并成功怀孕分娩了宝宝。王建六团队应邀在美国、奥地利、俄罗斯、日本和韩国等相关学术会上与国际同行分享了这些研究成果。他们提出的“千方百计保留器官,保护功能,进行个体化综合治疗”的理念得到了国际同行的赞誉。

  “坚持自己的科研思路,保持定力非常不易。”王建六坦言,与临床工作相比,科研工作大多是枯燥的,很可能耗费大量精力并没有结果,但是为了解决临床问题,必须锲而不舍搞科研。

  2008年,团队开始研究基因芯片,希望找到子宫内膜癌基因特征谱,建立预后预测模型。在开展大量基础工作后,研究团队锁定了492个基因芯片。而此时,国际上出现了有2万多的基因芯片组测序技术。

  要不要使用国际通用的技术?“不要轻易改变方向。”王建六坚持认为,国际通用技术中很少有亚洲标本,亚洲和欧美人种不一样,“我们要用中国人的标本研究基因分型,才能更好地解决中国患者的临床问题”。

  于是,研究团队最终还是根据492个肿瘤相关基因定制低密度芯片,筛选出21个与子宫内膜癌患者预后密切相关的基因,从分子水平区分子宫内膜癌样腺癌与子宫内膜浆乳癌;率先发现SHARP1可作为子宫内膜癌患者淋巴结转移的新靶点;REGγ(蛋白酶体激活因子基因)是人体抑癌基因P53突变子宫内膜癌的治疗靶点;DUSP1(双特异性磷酸酶基因)是独立的预后标志物,为靶向治疗和分子分型奠定坚实基础。这一研究结果发表在《科学》杂志增刊上。

  “现在已经有4个基因用于临床病情评估了。目前判断预后的准确率达到86%,国际上是79%。这个工作还在路上。当遇到快走投无路时,再坚持一下,一定有结果出现。即便是阴性结果,同样有意义,至少告诉我们,这条路是不通的。”王建六这样坚持,也这样告诫他的学生。

  让王建六欣慰的是,目前这些研究成果已被编入国内教材和专著,并获得2018年中华医学科技奖一等奖。(记者 王潇雨 付东红 王倩 通讯员 赵丽君)

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